Modeller för att vinna kunskap om hjärnans sjukdomar

Ivan Nalvarte och hans kollegor använder både möss och cellmodeller i sin forskning. De utvecklar så kallade organoider, som består av odlade mänskliga celler. Dessa modeller kan ge mer relevant kunskap om människans biologi och sjukdomstillstånd än vad djuren gör.

Sedan februari 2023 är Ivan ny ledamot i Sveriges nationella kommitté för skydd av djur som används för vetenskapliga ändamål. I en intervju delar han med sig av sin forskning och sina tankar kring Nationella kommitténs uppdrag.

Könshormoner och hjärnan

Ivan är forskare och docent vid Institutionen för biovetenskaper och näringslära vid Karolinska Institutet. Han leder en forskargrupp om sex personer, som studerar olika hormonreceptorers påverkan på hjärnans utveckling och sjukdom.

Bland annat studerar de hur könshormoner spelar in i risken för att utveckla neurologiska sjukdomar som depression och Alzheimers sjukdom. Studierna visar tydliga könsskillnader, då kvinnor löper större risk att drabbas. Ivan berättar:

– Ett av våra stora projekt handlar om att jämföra studier i möss och organoider med data från epidemiologiska studier med frivilliga kvinnor. Hur stor roll spelar faser i livet då nivåerna av könshormoner sjunker drastiskt, som vid klimakteriet, för risken att utveckla Alzheimers sjukdom senare i livet?

Han nämner också ett kommande projekt, där de ska använda datormodeller för att förutsäga risker och identifiera hormonella biomarkörer för mental ohälsa kopplat till tidig utveckling, pubertet, graviditet och klimakteriet.

Möss är inte människor

Till skillnad från människor kan möss inte drabbas av Alzheimers sjukdom. Mössens nervceller påverkas inte på samma sätt som människans och har större motståndskraft mot det plack som bildas vid sjukdomen. Minnesstörningar blir heller inte lika starka hos möss som hos människor.

Allt detta gör att musen egentligen inte är en särskilt bra modell för att studera nervdegenerativa sjukdomar, men i brist på andra modeller har den ändå fungerat med hjälp av olika mutationer.

Ivan är noga med att betona mössens betydelse för den kunskap som vi faktiskt har om Alzheimers sjukdom idag, men att humanbaserade metoder är nödvändiga för att vi bättre ska förstå orsakerna bakom sjukdomen.

Odla organoider snabbt och stort

Fördelen med organoider är att de bygger på mänskliga celler och ger en miljö som är lik den som finns i en människa vid sjukdom. Relativt till användning av djur går det fort att odla organoider och till en relativt låg kostnad. Men det finns utmaningar:

– Vi kämpar just nu med att få immunceller – så kallade mikrogliaceller – att växa tillsammans med nervceller i våra organoider, säger Ivan. När vi väl har en färdig organoid inducerar vi något som kan liknas vid Alzheimer-patologi i den. Vi kan då studera det som händer mellan nerv- och immunceller på en molekylär nivå, som är svårt att göra i djur.

Ett annat bekymmer är att organoiderna till viss del tas fram med hjälp av stamceller, så kallade ips-celler, vilket gör att de kan återskapa celler som dör. Så fungerar det inte i en riktig hjärna. Ivan berättar:

– Vi måste ta hänsyn till att vi inte får en organoid med enbart mogna celler; omogna celler finns kvar och kan påverka patologin. Vi behöver ytterligare tid för att optimera våra organoider för att återspegla nervdegenerativa tillstånd.

Man kan inte heller studera kognitiva beteenden i en organoid. Till exempel behöver forskare fortfarande studera minnesstörningar i levande möss. Men med hjälp av organoider kan många delar av ett försök göras utan djur till skillnad från tidigare forskning där det saknades alternativ.

Enkla protokoll och rätt infrastruktur

Ivan och hans team räknar med att behöva ytterligare två år för att skapa kvalificerade organoider. De måste också ta fram en enkel och tydlig beskrivning i form av ett forskningsprotokoll, som är lätt att följa för andra som ska använda modellen.

Korta leveranstider och storskalig produktion till en relativt låg kostnad ger bra förutsättningar för användning. Men för att få till en reell förändring, behövs också en infrastruktur i form av utrustning och kunskap som varje enskild forskare känner till och kan nyttja.

– För att kunna odla tillräckligt många organoider av bra kvalitet krävs till exempel någon form av bioreaktor, säger Ivan. Vi har byggt en egen tillsammans med ingenjörer på KTH, men det kan man inte förvänta sig att alla forskargrupper gör.

Utmaningar och möjligheter

Ivan nämner andra utmaningar för nya metoder att ta plats; krav på djurförsök från vetenskapliga tidskrifter, kunskap om nya metoder hos forskare generellt, men även hos de djurförsöksetiska nämnderna som prövar alla ansökningar om etiskt godkännande av djurförsök.

Han betonar också vikten av en ökad finansiering för att utveckla, utvärdera och validera nya metoder. Det behövs påtryckningar med många gemensamma krafter, där även Nationella kommittén och 3R-centret kan bidra.

– Det vi gör i Nationella kommittén betyder mycket för framtiden. När man pratar med unga forskare är intresset för nya metoder och humanbaserade modeller jättestort. För att engagera sig i en förändring kan ett nationellt stöd betyda mycket.