Projekt som främjar 3R

Varje år diagnostiseras 2,8 miljoner människor med bröst- eller prostatacancer. Det saknas effektiva läkemedel när sjukdomen sprider sig till metastaser, vilket till viss del beror på att det saknas tillräckligt bra cellmodeller för att studera frågan. Syftet med det här projektet är att utveckla en cellmodell som efterliknar det som händer när cancersjukdomen sprider sig och utvecklar metastaser.

Projektet spänner över flera områden för att fånga kritiska faktorer vid spridning av cancer. Forskarna inkluderar både benceller och cancerceller eftersom de kommunicerar med varandra. De odlar cellerna på ett sätt som liknar miljön i människokroppen och utsätter cellerna för krafter som uppstår vid spridning av metastaser. Anna berättar att de i sina studier har visat hur belastade benceller frigör faktorer som kan öka aggressiviteten av cancerceller och att det påverkar nedbrytning av benvävnad. Det här projektet har gjort det möjligt att att använda en ny modell för att utveckla läkemedel.

Ett anslag från Vetenskapsrådet betyder mycket för forskargruppen, menar Anna. De får en bekräftelse på att de arbetar med ett viktigt projekt som kan minska antalet försöksdjur. Det ger dem tid att arbeta med metodutveckling för att ta fram läkemedel, metoder som kan spridas till andra labb. Anna betonar vikten av 3R-forskning; att vi kan utveckla mer effektiva metoder som är hållbara både etiskt och ekonomiskt.

Allt fler barn får diagnoser som går att relatera till störningar i hjärnans utveckling, vilket kan kopplas till kemikalier i vår omgivning. Anna och hennes forskargrupp vill utveckla en strategi för att kunna bedöma risker med att exponeras för kemikalier under graviditeten genom att kombinera information från cell- och datormodeller.

Det finns många vetenskapliga publikationer och stora mängder data om hur kemikalier påverkar nervceller i cellkulturer. Däremot finns det sällan en systematisk utvärdering av alla publicerade data i termer som orsakssamband eller olika effekter vid olika exponeringsförhållanden. Ett mål i det här projektet är att kunna upprätta samband mellan dessa termer från det att en substans interagerar med en biologisk molekyl, effekter som följer i cellerna och hjärnan och en länk till diagnoser.

För att forskarna ska kunna använda data som bestämts med hjälp av cellmodeller för riskbedömningar, måste de översätta koncentrationer som ger skador på cellerna liknande fostrets nervceller. Koncentrationerna ska översättas till den dos som mamman behöver exponeras för, för att ge upphov till sådana skador.

Det andra målet i projektet, berättar Anna, är att göra dessa beräkningar i datormodeller. Där ska ingå information om kemikaliernas upptag, fördelning, nedbrytning och utsöndring i kroppen.

Enligt Anna gör bidraget från Vetenskapsrådet att de kan utveckla en strategi som omfattar relevanta cellmodeller och avancerade datormodeller i syfte att ta fram snabbare, billigare och säkrare tester med färre djur; djur som inte behöver utsättas för höga doser.

Miljoner fiskar används i djurförsök varje år och idag är fisk den näst mest använda djurmodellen i EU.

De allra flesta fiskar i försök genomgår bedövning vid kirurgiska ingrepp, men det ges inte rutinmässigt smärtlindring för fisk. Lynne berättar att det här projektet ska belysa en viktig fråga för att förbättra välfärden för försöksdjur – hur man kan förfina invasiva försök på fisk genom att använda smärtlindring.

Forskarna kommer att undersöka effekten av en rad smärtstillande läkemedel på både unga och vuxna fiskar för att identifiera vilka läkemedel i vilka doser som är mest effektiva för att minska smärta. Det finns också farhågor hos forskare att läkemedel kan påverka studiens resultat och data, menar Lynne. Projektet ska därför undersöka hur man kan bedöma eventuella effekter av en smärtlindring.

Resultatet kommer att kunna användas som en vägledning för att göra vetenskapligt grundade och humana val vid smärtlindring, men också för att utveckla protokoll för smärtlindring hos fisk. Lynne säger att projektet är ett steg i att förfina djurförsök; det kommer att förbättra välfärden för fiskar i försök, men har också potential att minska svårhetsgraden av ett stort antal försök.

Glioblastoma Multiforme (GBM) är den vanligaste formen av malign hjärntumör. Dödligheten i cancer har generellt gått ned de senaste decennierna tack vare förbättrade behandlingar, men tyvärr gäller inte detta GBM. En del i detta beror på att nuvarande sätt att prova nya behandlingar inte är tillräckligt bra. Även om traditionella cellkulturer och djurmodeller används i stor skala, så är de inte tillräckligt nära GBM-tumörens arkitektur och komplexitet. Nya modeller som bättre avspeglar tumörens egenskaper behövs och de måste utvärderas genom noggranna jämförelser med den tumörsjukdom som de är tänkta att vara en modell för.

Mats forskargrupp har utvecklat en teknik som kallas in situ-sekvensering. Det handlar om att de kan titta på genernas uttryck i individuella celler i intakta vävnadssnitt. Detta gör det möjligt att se exakt vilka celler som bygger upp tumören och bidrar till att den växer.

Mats och hans kollegor studerar för närvarande GBM-tumörer från patienter för att fastställa deras egenskaper. För att göra det, ska de skapa organoider – ett slags mänskligt mini-organ. Organoiderna innehåller en normal human hjärnkomponent från inducerade pluripotenta stamcellslinjer, så kallade ips-celler, samt växande tumörer som kommer från tumörceller hos patienter. Forskarna kommer att karakterisera dem på exakt samma sätt som de karakteriserar patienternas tumörer, för att kunna bedöma organoidernas relevans som modell.

Det slutliga målet är att etablera en human in vitro- och in silico-modell för läkemedelsutveckling riktad mot GBM-tumörer. En sådan modell kommer inte bara kunna ersätta de djurmodeller man använder idag, utan har dessutom potential att vara både bättre och billigare. Mats förhoppning är att detta kommer skynda på utvecklingen av verksamma läkemedel mot den dödliga sjukdomen.